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2001年拉齐奥阵容:【香港腫瘤科張醫生】肝癌治療最新資訊分享

發表于 2019-04-29

拉齐奥中文网微博 www.bmbpbi.com.cn 肝癌治療

大家好,很高興今天能邀請到香港綜合腫瘤中心張寬耀醫生給我們帶來【晚期肝癌不絕望】的主題講座。

肝癌治療

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今天的安排會有點特別,先由張醫生用粵語給我們講,再由助手翻譯成普通話轉述至群里。

根據世界衛生組織在2015年發布的數據顯示,全球肝癌患者有超過一半在中國,每年肝癌新癥有85萬在中國,且新癥死亡率也相對很高,這種情況在中國也如此。

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肝癌分原發性肝癌和轉移性肝癌,原發性肝癌是表示病灶原發位置在肝部,轉移性肝癌則是指腫瘤原發位置不是肝臟,可能在大腸、肺部的腫瘤轉移至肝臟,腫瘤在生長過程中不斷擴散轉移至肝臟。

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原發性肝癌也分為兩種:肝細胞癌和膽管癌。肝細胞癌占肝癌的80%,且分為單瘤和多瘤。膽管癌基本發生在膽管位置的一種肝癌,因為膽管負責將肝臟分泌的膽汁輸送至膽管,是連接肝臟和膽囊的。在這個位置出現腫瘤,多數時候治療方法是采用手術治療,如果手術治療治療不能用,只能選擇其他消融。萬一擴散至其他部位,我們需要采用系統性的治療,比如藥物控制。而藥物治療膽管癌時,治療藥物與肝細胞癌治療的藥物會不同。

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無論香港還是內地,肝癌的成因主要是乙型肝炎和丙型肝炎,慢性乙型肝炎患上肝癌的風險比一般人高出100倍,雖然慢性丙型肝炎攜帶者患上肝癌不比乙型肝炎攜帶者患肝癌常見,但丙型肝炎攜帶者比一般人患上肝癌的風險更是高出150倍。每4-5個乙型肝炎(或丙型肝炎)攜帶者就有一個會患上肝癌。

肝癌的另一個成因是肝硬化,大部分的肝硬化都是乙型肝炎感染所致;另外一個肝硬化成因是慢性酒精中毒或脂肪肝。在中國比較常見的是黃曲霉毒素,因為這種毒素常見于發霉的花生、大豆等人群比較容易接觸的食物中??梢源由賢賈鋅闖齟恢⒌鬧⒆?,以及環境中長期攝入有害化學物質PVC,這類人群也比一般人群患肝癌風險更高。

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那是什么原因出現乙型肝炎呢?大約80%的肝癌個案都是由乙型肝炎所致,但是通過血液檢測是可以確定是否感染乙型肝炎病毒,不過有些人群已經接種乙型肝炎預防疫苗,但未接種疫苗人群就算體內已經產生抗體,一旦免疫系統薄弱時還是可能感染乙型肝炎病毒。因而還未接種乙型肝炎疫苗、且未感染乙型肝炎病毒的人群應盡早接種疫苗預防。

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到底怎樣治療肝癌?治療肝癌常見有五種手段。

一、手術切除:一般兩成患者才能接受手術切除,2葉肝臟最多只能切除1葉,但這也需要看患者肝功能是否良好,若患者肝功能狀態不太好,也是不能選擇手術切除腫瘤治療。

二、消融治療:早期肝癌患者腫瘤小于3CM患者是可以選擇消融治療肝癌,但每次接受消融手術只能消除腫瘤中心的癌細胞,腫瘤中心以外的部位只能經過電腦掃描定期關注療效。

三、肝動脈化學栓塞術(TACE):肝癌患者兩葉肝均有腫瘤,但是沒有轉移至其他器官可以適用,但也還是有兩個前提,腫瘤大于5CM不能接受消融治療,以及肝功能狀態理想,或是患者肝門靜脈堵塞也是不可以用此療法。

四、放射栓塞(Y-90):患者肝癌腫瘤大于8CM,或是肝門靜脈有栓塞。

五、標靶治療:肝癌患者腫瘤已經擴散沒辦法再用上述4種方法的任一方法治療,則必須選擇標靶治療。為什么不能用化療?化療效果顯示只有10%的患者有反應,因此對于擴散性肝癌患者,全球標準是標靶治療。其中一款標靶治療則是索拉菲尼,因為一直有數據證明使用索拉菲尼治療擴散肝癌患者是可以延長他們的生存率。

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剛才提到系統治療(標靶治療方面),上述圖中是一項研究結果,比較的是樂伐替尼(侖伐替尼)和索拉菲尼用于第三期肝癌患者治療的一個臨床結果。一線治療方面使用索拉菲尼效果又是如何?

索拉菲尼一直是肝癌一線用藥,在過去十年都沒有其他新藥出現,直到最近才出現的樂伐替尼(口服多激酶抑制劑)。主要抑制VEGF、FGF、PDGF、RET、KIT受體,簡單來說樂伐替尼可以抑制比較多靶點,因此在晚期肝癌患者中都顯示出比較好的抗腫瘤效果。

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這款新藥它在臨床試驗的而結果如何?

張醫生為大家介紹一下第3期全球隨機研究的方案。首先在選擇參與臨床研究的患者方面看,選擇的均是不可以再接受手術切除的患者,但這一類病人的肝功能狀態一定要良好,以及Child-Pugh分級標準一定要是A……這類條件下才可以參與此次臨床研究。這個臨床研究會區分東、西方人,而且也會區分病人體重。為何要分體重研究?主要是因為樂伐替尼分8mg和12mg與索拉菲尼去做比較。從上圖的最右側藍色部分可以看出,這兩種藥物主要比較的就是用藥后患者的無進展生存期,疾病進展的時間(TTP,患者用藥多久后才會有進展),ORR(客觀緩解率),患者生活質量……這些就主要是這項臨床研究的設計。

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從“患者特征(一)”這張圖可以看出平均分配參加臨床研究的患者,一半是使用樂伐替尼,另一半是使用索拉菲尼,值得一提的是,在這項研究里會區分中國大陸與中國臺灣患者。

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他們究竟是乙肝、丙肝、酒精肝哪種引起的?上面“患者特征(二)”都平均分配,不過有一點需要提的是,在華人里,可以注意到患者里華人的基線AFP水平中位數,使用索拉菲尼的患者較低。

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關于研究結果分析,大家最關注的應該是在華人里,可以看到途中黃色(樂伐替尼)和藍色(索拉菲尼)的線,淺黃色樂伐替尼使用者的生存期較藍色索拉菲尼使用者的生存期長5個多月

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在這張圖里紅色圈起來的部分顯示,乙肝病毒引發的肝癌患者使用樂伐替尼相比較索拉菲尼效果更好。

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對于患者而言,病情不惡化生存期更重要,從上圖可以看出使用樂伐替尼的患者比使用索拉菲尼的患者,對于藥物反應更好。很明顯樂伐替尼的患者無進展生存期是7個月,比索拉菲尼的3個月久4個月。

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而在總人群中無進展生存風險比較里,圖中大部分紅點都偏向我們的左邊,這個代表患者總人群在使用樂伐替尼在無進展生存期反應比索拉菲尼好。

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從無進展生存期的角度,把焦點放在華人患者的效果方面,從這圖里可以看見很清晰效果:黃色樂伐替尼的反應比索拉菲尼要好,可以看見無進展生存期中位數多近6個月。

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上圖可以看出無進展生存期在不同患者中表現差異明顯,其中使用樂伐替尼患者的紅點均在左手邊,可以看出效果明顯優于索拉菲尼使用者。但在丙肝病毒的肝癌患者中,還是有所區別,在華人患者里,丙肝病毒攜帶的肝癌患者較少,因此上述數據中這一塊不做參考。

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另外,病人在服藥以后要盡量拖長未病變的時間,因此上圖在總人群疾病進展的分析,服用樂伐替尼的中位疾病進展時間是將近9個月,多于索拉菲尼的3.7個月。

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焦點放在華人患者疾病進展效果分析樂伐替尼優于索拉菲尼(中位數多7個月)。

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使用樂伐替尼的患者反映比索拉菲尼患者更好。

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病人在使用兩種藥物的總體反應率可以從上圖看出,紅色圈出是明顯對比數據展示。

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從上圖黃色部分可以更直觀看出使用樂伐替尼的患者效果更好,藍色是索拉菲尼使用效果展示。

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上圖表格表示的參與臨床研究的患者,需要知道他們到底是否能承受使用不同藥物劑量,上圖中兩組患者不論是使用樂伐替尼還是索拉菲尼,他們都能承受所給到的藥物劑量,而不需要重新調整藥物劑量。

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樂伐替尼已經獲批用于一線治療不可切除性肝細胞癌患者,卡博替尼用于肝癌晚期的二線治療。首先介紹樂伐替尼一線用藥。

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上圖是比較樂伐替尼于卡博替尼的靶點,可以看見除了VEGFR和RET,這兩種藥物的靶點均不同,表明這兩種藥物機理不相同。

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上圖展示的是兩種藥物在臨床研究中的不同設計,首先用藥次序上的差別,在樂伐替尼一線用藥失敗后才選擇二線卡博替尼,其次在臨床試驗中比對的藥物也有差別,樂伐替尼比對的是索拉菲尼,而卡博替尼則是比對安慰劑。

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這張圖比較的兩個臨床研究的一線數據,可以看出,患者使用卡博替尼的多是已經擴散的患者。

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兩種藥物療效對比,可以看出整體反應率樂伐替尼40.6%優于卡博替尼4.0%

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兩種藥物安全性對比,可以看出手足綜合癥中不足事件樂伐替尼3%少于卡博替尼的17%。

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看完臨床數據,我們一起來看下實際案例。57歲男性攜帶乙型肝炎病毒患者,在2017年3月發現自己肝功能變差,之后肝臟被驗出有五粒腫瘤,在醫生給出索拉菲尼治療后沒有很明顯效果,患者被建議停止抗癌治療。但患者并未放棄治療,陸續尋找新的治療方案后,醫生給患者開了樂伐替尼作為治療方案,用藥后的患者胃口變好而且體重逐漸上升。

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高血壓是樂伐替尼使用中最常見的副作用,每天需要保持喝足夠多的水,嘔吐也是可能發生的副作用,但并不是很常見,實在是難受可以讓醫生開止痛藥或少食多餐。

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出現緊急情況如何處理可以從這種圖中看出,緊急狀況出現應該第一時間去急診室找主治醫生處理,而并非自己處理。

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圖中第二欄Dose reductions due to Related TEAEs數據表示,使用卡博替尼的患者需要調整藥物劑量占總人群的62%,這種情況使用樂伐替尼的只有37%,但使用樂伐替尼的患者中有9%的患者需要停藥??梢源誘庹磐嫉貿鲆桓黿崧郟夯頰呤褂每ú┨婺岬畝拘越細?,因此患者使用后需要減低劑量或停藥。

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